定量药理学 新药研发多快好省 从零认识MIDD-- 群体建模、模拟和基于模型的药物研发的基本概念（Part 1）
Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics & Systems Pharmacolgy)是美国临床药理与治疗协会旗下期刊，也是CPT (Clinical Pharmacology & Therapeutics)的姊妹期刊，主要致力于报道定量药理学领域的前沿性研究，涉及药理学、定量药理学建模、临床试验设计和评估的建模与模拟等多个方面。该杂志设有教程（Tutorials）专栏，提供定量药理学实际操作的相关教程，旨在面向定量药理学感兴趣的新人介绍定量药理方法学，并为已经在该领域工作的研究人员提供进一步的培训和专业指导。本系列推送旨在简述这些教程，为国内定量药理研究相关人员提供了解平台。本文为《群体建模、模拟和基于模型的药物研发的基本概念：第一部分概述》。
前言
模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development, MIDD)旨在通过建模与模拟(Modeling & Simulation, M&S)技术整合来自不同数据库的数据，获取试验难以获取的信息，从而减少试验的不确定性并降低失败率。建模与模拟作为整合数据、知识和机制的重要工具，有助于合理决策药物的使用和开发。
群体建模的概念于1972年由Sheiner首次提出，经过不断发展逐渐成为一种识别和描述受试者生理特征与所观察到的药物暴露或效应之间关系的重要工具。使用受试者相对较少的观察值建立群体模型，为描述和理解个体给予不同剂量或剂型的药物后药物暴露和效应的时间进程提供了基础，并提供了估计相关参数（如药物清除率和分布体积）。群体建模的主要目标之一是建立描述药物在临床试验评估的剂量范围内的药理时间进程。
模型类型
随着建模方法的不断发展，模型种类也不断丰富，该文介绍了药代动力学(Pharmacokinetics, PK)模型、药代动力学/药效动力学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, PK/PD)模型、疾病进展(Disease Progression)模型、荟萃模型(Meta-models)与贝叶斯模型平均法(Bayesian averaging)四种模型的基本概念。
href="">• PK模型
PK模型用于描述药物浓度与时间的关系。PK模型大多采用“隔室”构建，模型间的差异通过隔室连接方式来区分。“隔室”为抽象概念，通常不代表身体的任何特定区域，但基于生理学药代动力学(Physiologically Based Pharmacokinetics, PBPK)模型的“隔室”代表身体的特定器官，多数此类模型通过解剖学考虑确定的血液运输（血流）连接。
• PK/PD模型
PK/PD模型包含药物效应(PD)的测量，对建立PK和临床结局的联系至关重要。对于PK/PD模型中的暴露-效应模型，自变量并不是时间，而是描述稳态下药物暴露的指标，如剂量、药-时曲线下面积(AUC)或血浆浓度峰值(Cmax)。PD效应模型包括两类，一是描述连续PD指标的模型，通常将浓度-效应关系表示为一个连续函数（例如线性、Emax或sigmoid Emax模型）；二是描述离散PD效应（例如，治疗失败/成功或不良事件等级）的模型，通常使用logistic方程将效应转换为其在受试者队列中的概率。
• 疾病进展模型
疾病进展模型是描述疾病指标的时间进程的定量模型。可分析疾病进展中的受试者间变异、协变量或药物/治疗对疾病进程的影响。可结合PK模型，用于确定药物是否缓解疾病症状或影响疾病进展。
• 荟萃模型与贝叶斯模型平均法
荟萃模型将多个单独研究的汇总结果（如平均值）进行前瞻性计划分析，并整合研究结果生成汇总估计，常用于支持药物开发过程中通过/不通过的决策。实际应用中，文献中通常有多个药物模型，可以使用贝叶斯模型平均法模拟新的研究，该方法允许多个现有模型共同模拟，输入根据预先指定的标准（如数据或模型的质量或其他因素）进行加权分析。
构建群体模型步骤
• 数据和数据库准备
数据的质量影响模型的构建，因此数据库的建立至关重要。建模数据库需要包含给药时间、日期和剂量、样本采集以及人口学和实验室检查的准确信息，并根据已建立的数据库构建群体模型。群体模型主要由结构模型、随机效应模型和协变量模型组成。
• 结构模型
结构模型是描述观测的因变量（PK和/或PD）的时间过程的函数，可用代数或微分方程表示。PK模型的最简单表示是代数方程，当方程与数据拟合时，称为非线性回归。如果给药的时间存在差异，可通过“叠加”原则，简单地将每个单次剂量的结果相加来模拟复杂剂量方案的结果。若模型参数（例如，饱和代谢）复杂或非线性，不能用代数方程描述，可用微分方程表示。
• 随机效应模型
随机效应模型描述观测数据的变异，用于表征特殊患者群体在给定给药方案中，不同受试者间以及不同场景下的药物变异程度。
群体模型通常包含固定效应参数和随机效应参数，因此被称为“混合效应”模型。固定效应由每个对象具有相同值的参数(THETA)表示；随机效应由反映个体参数值和群体参数值之间的差异(ETA)表示。假设ETA在被评估群体中呈以零为中心的正态或对数正态分布，并可通过方差（或标准差）汇总，通常称为OMEGA。通常，THETA和OMEGA都是根据数据估计的。
• 协变量模型
群体建模的一个重要目标是识别并解释变异的协变量。协变量模型描述了人口统计学或疾病等因素对个体因变量的时间过程的影响。群体建模建立了协变量（如年龄）和参数之间的定量关系，通过纳入协变量对THETA的影响来解释“可解释”的变异。
总结
建模与模拟可运用到药物开发的整个过程，适当的模型可为预测不同给药方案的暴露和效应的时间进程提供基础。采用群体建模方法有助于量化并解释药物暴露和效应的变异性，优化药物研发策略，支持决策制定。
